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薬物毒性検査の新しいパラダイム

NEXELはhiPSC由来心筋細胞を使用して、心臓毒性試験の設備を提供します。

創薬の新しいパラダイム

NEXELの Cardiosight-S®

心臓毒性は薬剤開発の断念の主な原因のうちの1つです。

現在、薬物候補の潜在的な心臓毒性、QT間隔延長を評価するためにICH S7BおよびE14ガイダンスが設定されています。2013年には、FDAが、「Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay (CiPA)」(包括的生体外不整脈テスト分析ガイドライン)で新しい心臓毒性テストガイドラインを設け、2020年までにすべてのICH部位で実装されることになっています。

人工多能性幹細胞由来心筋細胞(hPSC-CM)に関する確認研究は、国際コンソーシアムによって行なわれ、hPSC-CMがは、hERG-過剰発現細胞系統を使用するhERG分析と比較し、より効率的な心臓毒性試験モデルであることが示唆されました。したがって、CiPAガイドラインの基礎はhPSC-CMであり、従来のモノラルの評価ではなく複数のイオンチャネルに対する影響を評価します。ガイドラインは2020年に完成が予想されますが、多くの組織で既にCiPAの草案のガイドライン実施が始まっています。

NEXEL Cardiosight-S®は確認済みhiPSC-CM(パッチクランプ分析)です。

電気生理学特性

細胞 MDP(mV) Vmax(v/s) APA(mV) APD90(ms)
ヒトのVMsa

-81.8±3.3

215±3.3

106.7±1.4

351±1.4

Cardiosight-S®

-70.2±1.6

96.7±6.6

116.6±2.7

324.9±10.3

a Magyar et al., 2000

薬物反応性

* E4031がhERG-型カリウムチャネルをブロックし、QT間隔が延長される。

* ニフェジピンはカルシウムチャネルおよびを閉鎖しカルシウム依存性筋細胞短縮および血管収縮を阻害。

* テトロドトキシンはナトリウムチャネルおよびを閉鎖し、アクションポテンシャル生成(AP)と伝播を阻害。

NEXEL Cardiosight-S®は確認済みhiPSC-CM(MEA分析)です。

電気生理学特性

DRUG REACTIVITY

* E4031がhERG-型カリウムチャネルをブロックし、QT間隔が延長される。

* ニフェジピンはカルシウムチャネルおよびを閉鎖しカルシウム依存性筋細胞短縮および血管収縮を阻害。

hiPSCs由来の高品質の人工心筋細胞を提供

ICH S7BガイドラインおよびCiPA
ICH S7B CiPA

生体外/生体内コンポーネント

生体外、コンポーネント/イン・シリコ

単一心臓電流(hERG)/IC50のみ (hERG)/only IC50

複数心臓電流/より粒度が高く詳細。 more granular, detailed

生体内ECGで統合された細胞結果を供給 integration cellular effects

2レベルで提供される統合(幹細胞由来心筋細胞とインシリコ拡張)

主な焦点:再極化遅れ

主な焦点:不整脈(心室の減極再極化)

追跡調査(追加メカニズム)

より包括的で、メカニズムに基づいたアプローチ。

NEXELの心臓毒性テストの利点

hERG分析 NEXELのMEA分析
細胞ソース

癌細胞株のみ(Cho、HEK)

hiPSCs由来人工心筋細胞

イオンチャネル効果

hERGチャネルのみ

多重イオンチャネル効果

方法

IPatch鉗子分析

多重電極分析

* 精度

70%未満

84%以上

高生産性Edrugスクリーニング

困難

容易

*(James Kramer et al., 2013) | (Ksenia Blinova et al., 2018)

私たちのサービス

細胞生存/活力
分析設備: マイクロプレート・リーダー

細胞アポプトーシス/細胞結合
分析設備: FACS

電気生理学によるテスト
心拍数割合/外界電位振幅/外界電位持続時間
分析設備: 多重電極分析(アキシオンバイオシステムズ、マエストロ)

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